Temporomandibular joint biosupplementation using platelet concentrates: a narrative review
Review Article

血小板浓缩物作为颞下颌关节生物补充的一项叙述性综述

Carlos Herrera-Vizcaino1#, Jonathan B. Albilia2,3#

1Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital Dr. Domingo Luciani, Caracas, Venezuela; 2Private Practitioner Natix Oral Surgery, Montreal, Canada; 3Division of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Dentistry, Jewish General Hospital, Montreal, Canada

Contributions: (I) Conception and design: Both authors; (II) Administrative support: Both authors; (III) Provision of study materials or patients: Both authors; (IV) Collection and assembly of data: Both authors; (V) Data analysis and interpretation: Both authors; (VI) Manuscript writing: Both authors; (VII) Final approval of manuscript: Both authors.

#These authors contributed equally to this work.

Correspondence to: Jonathan B. Albilia. Private Practice, Natix Oral Surgery, 100 Rockland Rd, Suite 137, Mount Royal, Quebec H3P 2V9, Canada. Email: ja@natix.ca.

目的：本研究旨在确定应用血小板浓缩物(PCs)或联合关节镜/关节穿刺术治疗颞下颌关节内紊乱(TMJ-ID)的最新治疗方案。

背景：生物补充治疗TMJ-ID指的是在滑膜关节内注射一种具有生物活性的自体产物，通过调节炎症过程，开启组织修复和/或组织再生进程。作为治疗TMJ-ID的一种容易获得的生物补充剂，PCs越来越多地被应用于临床与实验中。

方法：采用系统方法进行文献检索。该研究包括近期数据的展示，并以叙述性综述的形式对PCs的生物学特性和制备方案、TMJ-ID的治疗方案和临床效果进行一般性讨论。

结论：文献中描述的治疗TMJ-ID的PCs为富血小板血浆(PRP)、富生长因子血浆(PRGF)、富血小板纤维蛋白(PRF)和浓缩生长因子纤维蛋白(CGF)。所有研究都报道PCs对TMJ-ID在关节痛、关节杂音和下颌活动范围改善方面均是一种有益的治疗方法。尽管不同的患者PCs之间存在生物学上的差异，但也存在一些相似之处，可以解释所报道的益处。作者建议临床医师在未来的研究中使用缩写AR2T3来规范PCs制备的报告。我们的研究结果表明，使用PCs进行生物补充的非手术治疗为疼痛的TMJ-ID提供了一种替代疗法或辅助疗法。关节的疼痛和功能障碍通过此治疗方法可能会避免进行颞下颌关节外科手术。

关键词：富血小板血浆(PRP)；富生长因子血浆(PRGF)；富血小板纤维蛋白(PRF)；颞下颌关节内紊乱（TMJ-ID）；骨关节炎(OA)

Received: 12 October 2020; Accepted: 15 May 2021; Published: 10 December 2021.

doi: 10.21037/fomm-20-48

引言

颞下颌关节(TMJ)的稳态和运动依赖于其内部各结构的平衡。关节内的化学或机械异常可能会触发滑膜细胞或软骨帽释放炎性细胞因子[1]。随后的炎症级联反应将导致氧化应激和关节结构的破坏。这一过程从分子水平和亚临床水平开始，逐步发展为关节结构的症状性宏观破坏[2]。化学异常的例子包括由于雌激素受体β过度激活而释放的过量雌激素信号；来自体表入口的(胃肠道、呼吸道、尿道)的细菌或毒素的滑膜下定植以及自身免疫性疾病等高炎症过程[3,4]。机械异常的例子包括微创伤或大创伤造成的关节超负荷、韧带松弛和翼外肌过度活动[5]。化学异常可能损伤关节解剖结构，关节内部或周围的结构异常可能促进关节内炎症。不管最初的诱因是什么，关节内炎症和关节结构的破坏在缺氧-再灌注损伤的循环中相互促进[6]。

因此，颞下颌关节内紊乱(TMJ-ID)意味着下颌骨髁突和关节盘之间的解剖结构的异常[1]。这些通常被确定为可复位或不可复位的关节盘移位以及存在或不存在髁突退变和关节盘的改变[7]。所有这些结构的变化都对颞下颌关节正常生物学行为产生了影响及改变。

局部生物制剂的补充是指在关节滑膜内注射一种具有一定生物活性的自体产物，在调节炎症过程、组织修复和组织再生方面发挥一定作用[8]。近年来，生物制剂的补充作为黏度补充剂的替代治疗或辅助治疗在骨科和口腔颌面外科领域受到许多青睐——以期通过局部注射生物制剂使得关节组织修复再生，长期无痛地行使功能。

理想的治疗方法为组织再生奠定了基础，这样就可以避免杂乱无章的修复。再生生物制剂主要有三类[9]:

  • 血液或血浆浓缩物，可提供生长因子[例如，富血小板血浆(PRP)、富血小板纤维蛋白(PRF)、富生长因子血浆(PRGF)和浓缩生长因子纤维蛋白(CGF)]。
  • 间充质干细胞(MSCs)，可为软骨、骨和滑膜再生提供干细胞，常从骨髓、脂肪和外周血中提取。
  • 生物支架，可为组织再生提供基质并募集局部间充质干细胞。

了解并与患者沟通生物制剂的补充作为替代治疗或辅助治疗的已知和潜在目标是至关重要的(表1)。有几个因素将影响这些目标：年龄、关节疾病的严重程度、功能限制、系统(包括胃肠道)健康，当然还有生物制品(生长因子+/−细胞)的含量。

表1
表1 血小板浓缩物与透明质酸相比的生理益处
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如上所述，临床医师可以使用多种生物补充剂。最近发表的研究表明，制备方案影响血小板浓缩物(PCs)的最终特性[8]。此外，牙科和颌面外科的临床前和临床研究描述了通过优化一些PCs的离心方案增强愈合 (例如促进骨再生和血管形成)[8]。这篇叙述性综述旨在确定PCs单独或联合关节镜/关节穿刺术治疗TMJ-ID的最新治疗方案，并着重关注不同的血浆浓缩物的含量、离心方案、注射方案、生物学特性和临床效益。

我们根据Narrative Review的报告清单（可以在https://fomm.amegroups.com/article/view/10.21037/fomm-20-48/rc上找到）来呈现下面的文章。

方法

该研究包括近期数据的展示和以叙述性回顾的形式对直接关节内注射浓缩血小板(PCs)作为治疗TMJID的方法的一般性讨论。为了减少文章选择的偏倚，我们采用了一种系统的方法，按照Egger等描述的步骤进行文献搜索(表2)[10]。

表2
表2 方法对策
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第一步是建立由2名口腔颌面外科医师组成的工作小组，他们在撰写文献综述和使用PCs治疗TMJ-ID方面具有经验。第二步，2位作者确定了研究问题，并定义了要从搜索中提取的研究变量，这些变量与最新的治疗选择、结果和结论相关。提取了以下变量：作者、治疗方法、患者数量(NP)、随访时间(FU)、对照组和试验组的基线值和最终值以及作者的最终结论。此外，重点讨论了PCs的离心方案及注射方法/部位。其他治疗，如颌垫，软食和止痛药，如果被描述为治疗方案的一部分，则被记录下来。第三步，将与主题相关的关键字与布尔运算符结合使用，使搜索更加精确和集中。在PubMed和Cochrane中进行搜索，并对符合条件的全文进行评估。过去15年来所有使用PCs作为生物制剂补充治疗TMJ-ID并涉及人类受试者的研究都包括在该研究中。无随访和未报告离心方案的研究被排除。最后，从被收录文章的参考文献和关键期刊中手工检索，提取系统检索中未发现的相关研究(表3)。第四步，收集所有结果以表格形式进行分析和讨论。使用PRISMA模板描绘了描述搜索方法的流程图(图1)[11]。

表3
表3 搜索策略
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图1
图1 研究方法的PRISMA流程图。PRP，富血小板血浆；PRF，富血小板纤维蛋白；PRGF，富含生长因子血浆；CGF，浓缩生长因子纤维蛋白。

结果与讨论

研究对象包括随机对照临床研究、回顾性队列研究、病例系列研究和病例报告。流程图显示了研究的文章的数量(图1)。共计评估了15篇全文文献，其中11篇有试验组和对照组(表4)。局部使用PCs被定义在关节内或关节周围注射生物制剂。这与我们定义的系统生物制剂补充不同，系统生物制剂补充通常是通过抗炎营养(低摄入量的精制糖、乳制品、谷蛋白)和逆转肠道失衡来对稳态失衡进行系统纠正[12,13]。血液是一个高度直接受全身健康影响的器官，因此，自体血液来源的生物补剂的临床效果可能反过来高度依赖于全身健康[14]。因此，临床结果可能会因生物补充剂的组成、注射部位、注射次数、患者的疾病状态、年龄和整体健康状况(即固有的再生潜力) 而有所不同[15](表5)。

表4
表4 使用血小板浓缩物治疗颞下颌关节炎的研究结果
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表5
表5 已报道的研究中的制备方案
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TMJ病情的治疗前分期可以评估任何特定应用治疗的有效性。对于TMJ-ID患者的诊断、管理和随访，Wilkes分期和颞下颌关节紊乱诊断标准(DC/TMD)被广泛接受。Wilkes分期指导临床、放射学和外科(直接观察)水平的评估，并考虑到关节的物理状态。DC/TMD有两个部分，名为AXIS 1，用于物理状态的分类，以及AXIS 2为患者的社会心理行为分类[16,17]。正确的成像方法也有助于建立准确的诊断，应参考二维图像，如全景X线摄影和三维图像，如计算机断层扫描、磁共振和肌电图[18,19]。一旦诊断确定，通过评估两个主要的临床结果变量来衡量改善：疼痛和最大张口度(MIO)。疼痛通过常用的、有效的和主观的视觉模拟尺度(VAS)来测量，MIO通过测量下颌骨中切牙和上颌骨中切牙之间的距离来记录[8]。CT和MRI等成像方法也有助于确定改善情况，特别是在骨和软骨方面[18,19]。另一种方法是关节液抽吸分析，虽然没有被描述为标准的临床评估。TMJ-ID患者关节液中的促炎细胞因子及细胞因子受体如TNF-ɑ、IL-1β、IL-6及活性形式MMP浓度较高[20,21]。测量关节液样本中细胞因子受体标志物应作为一种确定生物制剂补充治疗的有效性的评价方法，因为骨关节炎(OA)的系统性标志物尚未被证明是监测孤立的TMJ-OA的可靠方法[22]。

PCs

颞下颌关节OA的作用机制及临床结果

我们的研究结果表明通过血浆浓缩物(PCs)非手术治疗为疼痛性颞下颌关节内紊乱提供了一种替代治疗方法。疼痛和功能障碍的减少可以缓解手术等待时间，在某些情况下可以避免手术的需要[8]。

尽管下文将讨论的各种PCs之间存在生物学差异，但也存在相似之处，可以解释所有PCs所带来的益处。例如所有PCs都含有纤维蛋白、纤维连接蛋白和玻璃体连接蛋白，它们作为细胞黏附分子，参与细胞间的相互作用、结缔组织和上皮细胞的迁移[23]。此外，它们含有广泛的生长因子[例如血小板衍生生长因子(PDGF)，可转化生长因子β (TFG-β)、血管内皮生长因子(VEGF)]和各种细胞因子(IL-1β、IL-8、IL-4)[24-27](图2)。先前的一项研究评估了PRP、PRF和CGF中PDGF-BB、TFG-β、IGF-1、VEGF和bFGF的浓度。他们发现，PRF和CGF中的bFGF显著高于PRP，其他生长因子浓度没有统计学差异[28]。此前，人们假设PRF可能由于其高含量的细胞因子IL-4而减轻疼痛[29]。该细胞因子具有抗炎作用，通过抑制MMP 1-3和IL-1β、TNF-a和前列腺素的转导途径调节炎症和疼痛[8]。这一假设也适用于PRGF、PRP和CGF。在最近的一项体内研究中，用兔颅骨缺损模型对PRP、PRF和CGF进行了骨再生能力的比较。结果显示， 3种方案均在6周后诱导骨形成，3种方案之间无统计学差异[30]。然而，迄今为止还没有进行临床试验。需要进行进一步的临床试验，以确定每种PCs的成分差异是否会影响临床结果，以及是否和如何为每种PC修改或定制应用程序协议。正如本文中显示的，有大量的研究描述了各类PCs(PRP，PRGF，PRF和CGF) 的长期止痛效果(表4)[8,19,31-43]，尽管缺乏标准化的制备方案(特别是PRP) (表5)。虽然剂量(即体积)和注射频率尚不清楚，但似乎多次注射优于单次注射。同时，关节镜下关节盘复位有利于长期镇痛和再生潜能[8,18,40]。与所有PCs的明显阳性临床结果一致，PCs的选择应该受到特定制备方案背后的基本原理及其如何赋予其生物学含量和生长因子释放谱的影响。临床医师和患者的易用性/费用，以及所选PCs成分的一致性与重复性（独立于离心机）也是合理的考虑因素。虽然所有的PC都对疼痛和功能障碍有效，但尚未发现有高度可靠性的科学证据(即临床试验)比较PRP、PRF、PRGF和CGF治疗TMJ疼痛有效性的研究，因此目前还不能就一种PCs比另一种PCs的优越性提出建议。所有的研究都报告了与对照组相似的结果或统计上显著的改善。在文献中发现的15篇研究中，PRP累计发表的研究最多(8篇)。然而，对此的一种解释可能是PRP是最早描述的治疗方案。此外，尽管体内证据表明PRP在逆转炎症介质含量方面优于生理盐水注射[44]，但与生理盐水(不进行关节穿刺)相比，目前还没有单一的人体研究评估PCs任何的临床结果。

图2
图2 文献报道的PRGF、PRP、CGF和PRF相关生物组谱图。PRGF，富含生长因子血浆；PRP，富血小板血浆；CGF，浓缩生长因子纤维蛋白；PRF，富血小板纤维蛋白；GF，生长因子；WBC，白细胞。

一些研究已经证明了PRP在体外和动物研究中使常驻的间充质干细胞分化成软骨细胞和成骨细胞的潜力[45]。一组术后每月多次注射PRP的TMJ-OA患者在关节镜松解和灌洗一年后CBCT显示的骨修复性改建也证实了这一点；关节镜辅助PRP注射组的CT表现明显优于单独关节镜组[32,42]。

对于TMJ-OA，所有纳入的研究(表4)均显示，与基线疼痛水平相比，PCs均较透明质酸更显著地降低了主观疼痛；无论这些注射是作为单独治疗还是作为关节镜/关节穿刺的辅助治疗，都是如此。与单次注射相比，多次PCs注射似乎能提供更持久的缓解，但多次PCs注射是否优于单独关节穿刺仍有待证实。显然与单独关节穿刺相比，单次注射PCs不太能提供更好的镇痛效果。

在所有的研究评估中(表4)，PCs似乎比透明质酸（HA）或关节穿刺术更能减少主观和客观关节杂音(即骨摩擦音)，下颌活动范围的改善与HA和关节镜/关节穿刺术类似。在一些伴有PCs注射的关节镜手术(AS)研究中，很难确定关节痛的长期缓解是由于手术还是PCs所致，不管使用的PCs是哪种类型，就再生潜力而言，基于CBCT对骨质破坏的髁突头的修复性重塑的证据，PCs与AS联合使用时似乎更具优势[32,42]，但尚缺组织学来证实，仍需要进一步的体内和临床研究。

使用PCs治疗TMJ-ID后，没有禁忌证或并发症的报告。然而，关于PCs在全身性关节病或类风湿性关节炎等自身免疫性疾病患者中的应用的文献还很有限。主要是因为自身免疫疾病患者被排除在研究之外，因为治疗仍处于实验阶段。据报道，患者在注射过程中以及接下来的几天内会有短暂的不适(例如肿胀和疼痛)[8,33,35,43]。总的来说，PCs治疗是安全的。

PCs的生物学特性及生长因子释放谱

PRP

PRP含有正常血液3～5倍的血小板浓度，血小板浓度>1,00,000/mL[46]。根据制备方案，PRP可进一步分为低白细胞(LP-PRP)，也称为PRGF，或富白细胞(LR-PRP)。从主观结果来看，LP-PRP优于LRPRP，前者激活软骨细胞和其他细胞，促进了合成代谢过程[26,47]。尽管PRP在骨科应用的最佳临床结果(不论其白细胞含量)是在肌腱疾病中发现的，骨科文献综述的研究也显示了其在关节应用的良好的临床结果[9]。未经激活的PRP在10分钟内释放高达70%的GFs，1小时后释放接近100%[48]。氯化钙(CaCl2)的激活过程启动了纤维蛋白的形成，并将其GF的释放延长到10天。对PRP释放生长因子的分析显示，15分钟后PRP释放的PDGF-AA/AB/BB、TGF-B1、VEGF、EGF和IGF-1水平显著高于其他PCs，但10天后PRP的累积释放量低于其他PCs[49]。

PRGF

PRGF-Endoret具有2～3倍的血液血小板浓度，红细胞和白细胞几乎被完全去除[26]。去除白细胞的观点得到了Anitua等的一项体外研究的支持。作者推测，当PRGF有或没有白细胞时，生长因子(PDGF AB、EGF、TGF-β1、IGF-1和HGF)在8天后的释放谱不受影响，但白细胞的加入增加了促炎细胞因子IL- 1β和IL-16的释放[26]。另一个影响PRGF释放生长因子的因素是激活方法。为了优化该方案，一项体外研究比较了未经激活和使用CaCl2激活的PRGF释放HGF、PDGF-BB和IGF-1的情况[50]。结果表明，活化后的PRGF生长因子浓度升高。

液体富血小板纤维蛋白（liquid-PRF）

免疫组织化学标记物的鉴定表明，该PC含有血小板，白细胞(白细胞，B淋巴细胞，T淋巴细胞，中性粒白细胞，粒细胞和单核细胞)和GFs，如VEGF，TGF-B1，EGF，PDGF-BB和MMP9[51]。相比，液体PRF(1,434,000±75,233)的血小板计数/ mm3为全血血小板(291,000±51,575)[52]的5倍。越来越多的证据将PRF作为干细胞的载体，包括造血干细胞(CD34+)、内皮祖细胞(EPCs;CD34+/ VEGR - 2+/ CD133+)和成纤维细胞[53-56]。在临床设置中，不应混淆固态PRF渗出物（超急性血清)）与液体PRF的组成成份，因为它们的组成成份不可互换。固态的PRF通过专用的PRF-离心机离心后压缩后获得。液体PRF是在标准离心分离后得到的，直接用注射器从试管中抽取。一项体外研究显示，与液体PRF相比，固体PRF渗出物缺乏3个关键的生长因子，即VEGF、TGF-B1和EGF。液体PRF中的VEGF和TGF-B1在10天内表现出稳定的持续释放，而EGF在第一个小时达到顶峰，至第10天呈进行性下降[57]。

CGF

CGF是由PRF离心方案修改后得到的，但两者之间没有任何生物学上的差异。由于高速和可变的离心力的应用以及更长的处理时间，CGF有更硬的纤维蛋白凝块。CGF的组织学评价显示其为高密度的纤维蛋白基质包裹着血小板和白细胞[58]。此外，免疫组化检测检测到凝块有内循环MSCs(CD34+)的存在。CGF持续释放生长因子高达7～10天[59,60]。生长因子和细胞因子水平的测量显示TGF-B1、PDGF-BB、VEGF、IL-1B和IL-6[49]的高浓度表达。

一般来说， PCs有不同的细胞浓度和GFs的释放动力学，在两组PCs中都可以观察到[60,61]。PRP / PRGF的方案旨在提供嵌入血小板和生长因子的纤维蛋白基质，PRF / CGF的方案旨在提供嵌入血小板、白细胞和干细胞等细胞的纤维蛋白基质。在文献中，寻找一种具有更高浓度的PCs的趋势是显而易见的。然而治疗所用GF浓度，以及诱导软骨、骨和滑膜修复和再生的给药时间间隔等问题仍有待阐明。到目前为止，PCs的各种释放动力学似乎并没有对TMJ-ID的治疗结果产生负面影响。有临床研究表明，特定的GF和不同浓度的细胞因子诱导的伤口愈合百分比相似[62-65]。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，将浓度为100 ug/g或300 ug/g重组人PDGF-BB应用于压疮的患者。与安慰剂相比两种浓度的局部应用显著增加了90%以上的治疗效果，两种浓度之间治疗效果没有统计学差异[66]。在一项随机对照研究中，使用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)，在治疗组中有显著的改善。50%接受rh-GM-CSF治疗的患者在8周后痊愈，而安慰剂组的这一比例为11%。使用 200 mcg或400 mcg的结果无差异[64]。在另一项非随机对照研究中，每周三次应用 0.5～1.0 mcg/cm2的rh-GM-CSF对90%的患者表现出有益的伤口愈合[65]。需要进一步的研究来了解更高浓度的生长因子带来的实际好处，以及其他成分，即血浆、激素、纤维蛋白结构和干细胞类细胞的数量，是否在组织再生中起关键作用。

PCs的制备方法

PRP

在文献中， PRP的制备方法包括一步或两步离心法(图3)。然而在研究中观察到两种制备方法存在一些差异(表5)。在这两种方法中，血液都收集在含有3.2%柠檬酸钠的试管中，但试管的具体尺寸和其表面特性没有报道。在文献中发现的大多数方法仅使用每分钟转数(RPM)，限制了在研究过程中使用的特定离心机的可重复性。一步离心法使用了高离心力（3200 rpm[35]，1888 g[38]）。关于离心时间的报道从3分钟、4分钟到12分钟不等。离心后，血液分为三层，中间层和其下方的血沉棕黄层是生成的PRP。另一个非标准化程序是基质的激活。PRP的基质可以用0.1 mL的10%氯化钙来激活。然而文献综述并没有显示对这一程序达成了共识。

图3
图3 离心实验方案。PRP，富血小板血浆；PRF，富血小板纤维蛋白；PRGF，富含生长因子血浆；CGF，浓缩生长因子纤维蛋白。

两步离心法与一步法的不同之处在于，第一步离心称为软旋转，使用较低的离心力（例如1800 rpm[37]、1000 g[33])）和较长的旋转时间（例如15分钟[37]、20分钟[33]）。离心后血液也分为3层，上层被丢弃，中间层和其下的血沉棕黄层转移到不含抗凝剂的试管中。第二步离心(硬旋转)采用更高的离心力（3500 rpm[37]，1500 g[33]），缩短时间（10分钟[33]）。结果产生2层，上2 / 3被丢弃，因为它被认为是贫血小板血浆(PPP)，剩下的1/3被收集用于治疗。

PRGF

PRGF通过一步离心法获得适量的血小板并去除白细胞(图3)[26]。柠檬酸钠作为抗凝剂，氯化钙作为血栓激活剂可促进天然凝血酶的形成。此外，根据开发人员的说法，这个过程避免了免疫反应和使用外源性牛凝血素[26]有关的疾病传播的风险。该方案似乎已经实现了标准化，因为3项应用PRGF来治疗TMJ-ID的研究报告了相同的方法(表3)，原因可能是该方案只与一台商业离心机的使用有关。为了制备PRGF，血液被提取并收集在含有3.8%柠檬酸钠的离心管中。将离心管在580 g下离心8分钟，使血液分成3层。该方法特别强调了小心吸取的必要性，以避免白细胞的污染。上层被丢弃，仅收集红细胞上方剩余的2 mL血浆。最后，在浸润前，用400 mL 10%的氯化钙激活得到血浆[19,39,40]。

PRF

PRF是通过一次性离心过程获得的第二代血小板浓缩物，不需要添加剂(即柠檬酸钠和CaCl2)(图3)[67]。根据离心过程和所用离心管的不同，PRF可以在固体或液体基质中获得。对于TMJ-ID的治疗，需要制备液体/可注射PRF。通过减少离心力和时间，并使用未涂覆的塑料管，制备液体PRF。在本综述中，我们观察到两项PRF研究中离心管尺寸方面的差异[8,41]。因为离心管大小的变化改变了离心力。此外，其中一项研究显著改变了rpm，可能改变了液体PRF的含量，从而降低了液体PRF方案的可重复性[41]。制备液体PRF的原始方案是使用无涂层塑料管在60 g下一次性离心3分钟[8,51]。这些方案为每管采集的血液提供大约2～3 mL的PRF液体。最近一种称为低速离心法(LSCC)的新离心方案应用8分钟的离心[24]来获得液体PRF。最新研究生产的优化液体PRF方案为44 g，8分钟[24]。通过较长的旋转时间，可以从10 mL的血液样本中获得多达3～4 mL的液体PRF。在相同的血量下，这种离心方法经过缓慢而自然的凝固可以产生更多的液体PRF，这使得它在临床应用中具有一定吸引力，可以应用于生物材料处理、伤口覆盖、骨再生或大关节关节内注射等。虽然较低的离心力得到的PCs体积较小，但这些PCs的生长因子、细胞因子和细胞内容物的含量被最大化，其治疗/再生潜力[68-71]也更好(图4)。研究表明，较高的离心力(较高的重力)会降低PRF中的细胞含量和生长因子浓度[24]。此外，水平离心法是对固定角度离心法的明显改进[72]。根据Miron等的研究，在固定角度的离心机上，细胞在旋转时被压在管壁上，对细胞造成剪切应力，可能导致细胞破裂[73]。而水平离心可以使细胞自由运动，并使细胞在试管中更均匀地分离[72]。最近的一项研究通过比较24种富血小板纤维蛋白(H-PRF) 的水平离心法，确定固体H-PRF和液体H-PRF的最佳离心方案分别为400～700 g(8分钟)和200～400 g(5分钟)。需要进一步的研究来确定与其他PC相比，这是否代表了真正的临床改善。到目前为止，还没有使用水平离心法治疗TMJ-ID的研究报道。

图4
图4 各种注入物的理论再生潜力。生物补剂在概念上可以看作是一种改良关节液，通过NS的简单稀释，添加HA作为合成润滑剂，从而保护软骨，添加高浓度的生长因子来逆转炎症并使得细胞进行修复和/或再生(PRP/到更复杂的血浆浓缩物，如PRF/CGF，其中含有越来越多的细胞和生长因子，包括干细胞，可直接应用的内源性或外源性间充质干细胞。NS，生理盐水；HA，透明质酸；PRP，富血小板血浆；PRGF，富生长因子血浆；PRF，富血小板纤维蛋白；CGF，浓缩生长因子纤维蛋白；MSC，间充质干细胞。
CGF

CGF的名字来源于作者的陈述，CGF比其他PCs含有更高的生长因子浓度。CGF是在不使用抗凝剂的情况下通过2400～2700 rpm不等的可变和连续离心[74]产生的。

该方案可能是标准化的，因为它似乎与商业离心机有关。制备方法称为差速离心。作者假设由于交替离心力，细胞与管碰撞引起血小板破裂的细胞壁，导致生长因子的大量释放[74]。对于液体CGF，离心方法如下：在无抗凝剂的塑料管中收集血液，并立即使用30秒的加速、2700 rpm 2分钟、2400 rpm 4分钟、2700 rpm 4分钟、3000 rpm 3分钟，最后36秒减速至完全停止[42,43]。一旦完成，收集管子的中间层，并注射到关节腔。

PCs在临床应用中的挑战

缺乏标准化

文献中描述了不同的离心方法来获得PCs。然而，最近发表的研究表明，离心机的特性和离心管的特性对最终的PCs有影响。由HerreraVizcaino C开发的正确报告PCs的方法是AR2T3。这个缩写包括所有影响PCs中最终内容的原则。根据AR2T3，在PC上报告的方案应该包括(A)离心管的角度，(R)最大半径(R -max)，(R)相对离心力(g-force)， (T) 离心时间(持续时间) ，(T)管的表面特征和(T)管的大小。上述原则可以用下列模板体现在研究文章中：“使用台式离心机(离心机名称)对PRF进行离心；角度X°，X 最大厘米半径)遵循由X等描述的标准化协议(X rpm， X g， X min)。根据血液回收的最佳做法，将血液抽入X mL无菌离心管(离心管的特点；塑料、玻璃或钛管(制造商名称)。该方案遵循AR2T3首字母缩写的原则报道。”

同时，鼓励临床医师查询或计算施加在PCs上的相对离心力(RCF)或重力时，使用以下公式：g力(RCF) = (RPM)2 ×1.118×10−5× r，其中r是离心管到离心机转子中心的最大半径。其目的是在适合的g-force范围内，液体或固体PC制剂得到理想的生长因子和细胞含量[75]。

红细胞溶血

以超过红细胞剪切强度的剪切力操纵全血样本可导致生物体内的红细胞凋亡[76]。红细胞溶血或凋亡会释放过多的血红蛋白(Hb)及其有毒副产物血红素和铁，迅速压倒身体固有的中和能力[76]。同样具有破坏性的是，无血浆Hb (PFH)引起的生理效应，如内皮损伤和功能障碍、一氧化氮耗竭和血管收缩、细胞毒性及活性氧释放和促炎浸润，以及间充质干细胞募集的抑制[76]。红细胞也是巨噬细胞抑制因子(MIF)的储库，多于血小板和白细胞[76]；强效的MIF释放是疼痛性OA中炎性细胞因子趋化的一个众所周知的原因[77,78]。

对血液或骨髓抽取物的操作需要在采集技术、离心程序(即g-force)和注射技术方面进行细致的处理，以减少红细胞的损伤，特别是在生物治疗瓶、注射器和目标组织的微环境中，人体对血红蛋白副产品和PFH的自然循环清除系统完全被绕过[76]。在选择理想的生物制剂时，仔细评估红细胞处理后状态是至关重要的。几项实验室调查证实，离心力在500～1500 g的范围内10分钟对血液样本无溶血损伤，然而在这样的重力范围内重复离心循环可以提高上清液中的PFH水平[79]。

亚健康患者标本的影响

关于这一潜在问题对PCs组成的影响的认识尚未得到足够重视。话虽如此，越来越多的证据表明，肠道失衡会引发全身炎症，甚至是关节炎症。因此，益生菌的补充和营养纠正可以逆转正常肠道微生物群的失衡[80]，从而优化免疫系统。

注射技术/注射点和联合疗法缺乏标准化

大部分报告描述PCs沉积在关节上腔(图5)。尽管从技术的角度来看，这似乎是为TMJ引入最大体积的适当空间，但有一些研究表明，对关节下腔的治疗是非常有益的[40,81]。TMJ的关节下腔可以通过关节镜引导或有经验的注射者来操作[40]。相信对这一空间的治疗可能对改善关节液体流变学和通过募集在髁突软骨表层中发现的纤维软骨干细胞来改善PCs再生潜力有很大的好处[82]。

图5
图5 治疗方案。(A)第一步：沿耳屏前方的折痕标记A线。第二行线标记耳屏和眼角之间(tragus - canthus landmark)。第二步：在耳屏-眼角地标上方10 mm处做一个标记(B点)。第三步：低于B点2 mm，标记一个第二点(D点)。第四步：第三个标志是放置在耳屏眼角地标离耳屏前20 mm(C点)。第五步：标志放置低于C点10 mm(E点)。该区域浸润或消毒。治疗方案；(B)：耳颞(AUT)神经被浸润麻醉进入关节腔。然后在B点和C点放置两个20号针，作为灌洗的进出点（双针技术）。灌洗用300 mL NaCl或林格乳酸盐。流出针可以瞬间被手指堵塞，产生的压力可以使关节粘连破裂，从而扩张关节下腔(IJS)和关节上腔(SJS)。洗的时候，患者的下颌骨的移动是为了实现关节盘的移动。血小板浓缩物被离心并在液体基质中制备。1.5 mL在IJS和SJS浸润，在关节间盘后组织(RT) (D点)和囊周区域浸润0.5 mL。每2周随访一次，如有必要，重复注射，直到临床症状消失或患者失访。建议在疼痛的情况下服用非甾体消炎药，并在两周内进行清淡的饮食。

PCs是否能作为关节穿刺的辅助治疗提供更好的结果，或者是否能像一些研究者所认为的那样，PCs部分通过血管募集诱导关节自然灌洗[8]，还需要进一步研究。我们的发现所有研究的阳性结果都与是否使用灌洗无关。尽管已有报道消除炎症和疼痛的最佳体积是 200～300 mL[83]，也有作者描述了在 50～100 mL的范围使用林格乳酸盐或0.9% NaCl的情况(表5)。对17例TMJ-ID患者分别给予50 mL、100 mL、200 mL、300 mL、400 mL的灌洗治疗。结果表明，超过200 mL的灌洗使关节液中的促炎介质缓激肽、IL-6和总蛋白浓度显著降低，在关节液中无法检测到[83]。根据这些信息，比较2～4周的多次PC注射与单独关节穿刺的累积效果，以确定PC是否可以通过逐步改变TMJ的微环境来提供生理灌洗，这将是一件有趣的事情。值得注意的是，与关节穿刺相比，关节镜手术包括关节囊切开、清创和关间盘固定，改善颞下颌关节功能性解剖，似乎比关节穿刺术更能优化长期结果(表4)。

MSCs

虽然这篇综述的重点是PC，但有必要对MSCs进行简短的讨论，因为它们与关节疾病有关。骨髓抽取物中间充质干细胞占单核细胞的0.001% ~ 0.01%[84]；它们在靶组织上具有显著的合成代谢特性(以及通过分泌IL-1受体拮抗剂产生的抗分解代谢特性)，是GFs和能够形成基质的组织特异性细胞(即祖细胞)的重要来源[9]。

干细胞治疗是再生医学中一个迅速发展的领域，其在骨科中的应用已被FDA批准。间充质干细胞具有向成骨细胞、成软骨细胞和滑膜细胞多向分化的潜能。正如最近研究所示这些细胞通常从骨髓抽提物(BM-MSCs)中提取，可与PC结合以促进成骨/成软骨分化[85]。此外在最近的动物研究中，PRP在受损的小鼠软骨模型表面作为BM-MSCs载体。组织学检查结果显示关节面出现软骨样组织和软骨下新骨形成，而对照组无修复迹象[86]。脂肪组织和外周血中也可发现间充质干细胞；此外，这些干细胞可以在损伤组织中局部应用。后两种(外周血和脂肪组织)来源的骨髓间充质干细胞为门诊治疗提供了简单的程序。

2016年，研究首次证实成人颞下颌关节浅表区是具有成软骨和成骨潜能的纤维软骨干细胞的生发中心。被透明软骨覆盖的关节则不是这样，透明软骨是纤维软骨干细胞的自然修复，因此纤维软骨干细胞可以检测受损的透明软骨的修复程度。有趣的是，严重的关节炎关节表现出毛细血管标记，为软骨祖细胞进入受伤的关节提供了通道[82]。因此，将PCs作为一种招募和激活具有软骨/成骨潜能的MSCs的手段是合理的，从而避免了干细胞治疗的风险和担忧[85,87]。

间充质干细胞在急性炎症环境中具有免疫调节特性，但这不应该是其应用于疼痛性关节炎关节的主要原因，因为各种PC在体内和体外试验中都显示了类似的效果。此外，有证据表明MSCs在慢性炎症环境中具有促炎作用，这在慢性疾病如疼痛的OA中经常发生[9]。

结论

PCs具有不同的细胞浓度和不同的GFs释放动力学。PRP/PRGF的目的是产生嵌入血小板和生长因子的纤维蛋白基质，PRF/CGF则是产生纤维蛋白基质、血小板、白细胞和干细胞。然而，所有的研究都报道PCs作为一种生物制剂补充治疗疼痛的TMJ-ID是有益的。这篇综述是有局限性的，因为它还不能将单个PC归类为具有最强证据的类型。然而，该综述中的所有研究均显示PC显著降低了主观疼痛，无论这些注射是作为单独治疗还是作为关节镜/关节穿刺术的辅助治疗。此外，与单次注射相比，多次PC注射可提供更持久的缓解。尽管不同的PC之间存在生物学上的差异，但也存在一些相似之处，可以解释所报道的益处。在未来的研究中还有其他方面需要进一步考虑：如采集血液时患者系统健康状况不佳的影响，以及使用过度离心力后红细胞溶血释放有毒产物的影响。此外，为了提高结果的重复性和同质性，离心和注射方案的标准化应该是一个主要问题。作者建议临床医师在未来的研究中使用缩写AR2T3来正确报道PC的制备。总之，我们的研究结果表明，通过生物补充的非手术治疗为TMJ-ID提供了一种有效的治疗方法。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the Guest Editors (Stephen Feinberg and Louis Mercuri) for the series “Temporomandibular Joint Disorders Diagnosis and Management – What Does the Future Hold?” published in Frontiers of Oral and Maxillofacial Medicine. The article has undergone external peer review.

Reporting Checklist: The authors have completed the Narrative Review reporting checklist. Available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-20-48/rc

Conflicts of Interest: Both authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-20-48/coif). The series “Temporomandibular Joint Disorders Diagnosis and Management – What Does the Future Hold?” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. The authors have no other conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
方冬冬
安徽医科大学第二附属医院口腔颌面外科副主任医师，口腔颌面外科专科规培基地教学主任。现任安徽省口腔学会口腔颌面外科专业委员会常务委员。从事口腔医学临床工作十六年，长期致力于新型材料在引导骨再生的机理方面的研究。（更新时间：2023-03-17）
审校介绍
杨恺雯
上海交通大学医学院附属第九人民医院硕士研究生。（更新时间：2023-03-17）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/fomm-20-48
Cite this article as: Herrera-Vizcaino C, Albilia JB. Temporomandibular joint biosupplementation using platelet concentrates: a narrative review. Front Oral Maxillofac Med 2021;3:38.

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