使用富血小板血浆的非移植显微手术的舌神经感觉恢复结果：一项回顾性研究

前言

涉及舌神经（LN）的三叉神经损伤是口腔颌面外科手术的潜在并发症，包括第三磨牙拔除、局部麻醉注射、病理治疗、正颌外科手术和颌面创伤。LN损伤影响患者的生活质量，因为其对语言、味觉、吞咽有负面影响，并可能发展为神经痛。食物和液体不足，说话和在社交环境中感觉舒适度都可能是LN损伤造成的负面影响。

据报道，第三磨牙拔除后继发LN损伤的发生率为2%^[1]。尽管这些损伤大多数是短暂的，能够自行恢复，3个月后自发恢复的比例为60%，6个月后的为35%，9个月或更长时间的低于10%^[2]。尽管在估计比例上有所不同，但文献持续表明，少数LN损伤患者存在永久性神经感觉障碍。在众多研究中，第三磨牙手术引起的永久性LN损伤的比例从0.04%到0.6%不等^[1-7]。

局部麻醉药的神经毒性可能导致轴突或髓鞘细胞结构的变性，从而导致神经损伤。与低浓度的麻醉剂相比，牙科使用的含4%麻醉剂溶液的高浓度局部麻醉剂，如阿替卡因（septodon, Lancaster, PA），与感觉减退的发生密切相关^[7]。Pogrel估算下牙槽神经阻滞后发生永久性神经损伤的比例为1:160571^[8]。正颌外科手术也会导致包括舌神经在内的三叉神经损伤。据报道，下颌骨截骨术引起的正颌相关损伤影响IAN的比例为9%至84.6%^[9]。Shawkey的荟萃分析报告了正颌手术后永久舌神经损伤的发生率在0.3%到18%之间，总发生率为0.7%^[10]。据报道，LN损伤后味觉恢复的改善率约为35%，并不确切^[11]。已经通过声学分析证明，LN损伤也会影响发音，导致可以感知的元音失真。舌神经损伤也有可能影响语言能力^[12]。

自20世纪90年代以来，学者对富血小板血浆（PRP）进行了研究，众所周知，血小板能够分泌生长因子，包括血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）、血小板因子白细胞介素（IL）、血小板衍生血管生成因子（PDAF）、血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子（IGF）和纤维连接蛋白。Max推测PRP对骨再生的影响是由于血小板分泌的生长因子促进了血管生成^[13]。富含血小板血浆中的PDGF和IGF-1在人施旺细胞的有丝分裂和迁移诱导作用中发挥重要作用^[14]。与对照组相比，PRP治疗组不仅显示有髓神经轴突的数量显著增加，并且被挤压的神经凋亡指数降低^[15]。在大鼠模型中，面神经吻合术使用PRP，已得到评估并证实，与未使用PRP的对照组相比，PRP组的纤维髓鞘化增加。对神经元和雪旺细胞表达的PDGF和PDGF-β受体进行定性评估，与未使用PRP的缝合修复组相比，使用PRP的缝合修复组髓鞘形成增加^[16]。随着生物材料的不断创新，显微外科修复技术不断完善。这些生长因子可能有增强神经修复的潜力，从而改善或加速神经感觉结果。

对于严重的神经感觉缺陷，不能自行恢复的患者来说，进行显微手术修复受损的LN仍是恢复感觉的最有效方法。LN探查显微手术的一些适应证包括3个月后无法自行恢复感觉，出现疼痛或症状恶化，以及无法忍受的感觉缺陷。已有多项研究报道了LN显微外科修复的结果^[17-25]，在LN损伤的一期手术修复中使用PRP的益处未见报道。本研究的目的是比较在一期手术修复中接受PRP治疗与未接受PRP的患者的神经感觉结果，以确定医学研究委员会量表（MRCS）定义的FSR有无差异。

我们根据STROBE报告撰写以下文章。（可在https://fomm.amegroups.com/article/view/10.21037/fomm-21-33/rc获得）

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方法

在获得罗格斯大学（新泽西州，纽瓦克）生物医学和健康科学机构审查委员会（编号CR00003274）的批准后，查阅PI（V.B.Z）的手术记录，纳入2015年7月1日至2019年2月1日在未使用神经移植的情况下进行舌神经修复的病例。采用回顾性队列研究设计，通过查阅接受舌神经探查手术的患者的医院记录和办公图表获得患者手术信息，除外神经移植术的患者，不论是否使用PRP。双侧LN修复的患者每侧均单独评估，因此统计分析中使用治疗的神经总数。除外术后至少3个月没有随访的患者。

麻醉师在手术室收集了大约50 mL的血液，然后将其提供给签约服务的代表，以生产PRP。我们机构使用的三家服务商包括美国红十字会、纽约血液中心和Biomet公司。从患者采集50 mL血液平均可获得5 mL PRP。

所有LN损伤均采用标准显微外科技术修复，包括使用导管和纤维蛋白胶固定导管，无需额外缝合。手术程序包括外部或内部神经松解术、神经瘤切除术（如适用）和直接一期神经缝合术。然后在神经周围用Axoguard®（Axogen Inc.，Alachua，FL）或Neuragen®（IntegraLife，Princeton，NJ）神经导管进行微管固定。将导管应用于神经修复部位，并用纤维蛋白胶固定，然后将PRP应用于神经和创面床。将3 mL PRP喷入无菌杯中，使其凝固。使用纤维蛋白胶后，将PRP凝胶放置在神经修复的上层。用多个铬肠线和薇乔缝合线固定，随后皮瓣收缩，PRP凝胶就会被封闭在伤口内。进行哪种手术根据显微镜下探查舌神经的术中情况决定。

术前和每次术后随访时，PI对患者进行了临床神经感觉测试。主观神经感觉恢复是通过标准神经感觉测试来确定的，包括对热、冷、湿、刷和针刺的反应，而客观恢复是通过用测试两点辨别测试和von Frey单丝测试精细触觉阈值来确定的。客观结果主要根据MRCS评分确定，等级S3、S3+和S4表示达到FSR。将热、冷、湿、刷、振动和针刺的主观测量转换为6分系统（0，无反应；5，正常反应；6，超反应）进行统计分析。所有“减低”的患者报告均设置为2分。客观测量数据收集自von Frey单丝测试和两点辨别测试。von Frey纤维数据集记录von Frey单丝规格，两点鉴别数据集记录卡尺测量的数据。为了进行计算，大于20mm的测量值，一律用20mm代替，从而可以与术前情况进行准确比较。

为了分析和转换为数字系统，FSR中S4记录为5，S3+记录为4，S3记录为3，S2+记录为2，S2记录为1。使用非参数检验（Mann-Whitney U检验）比较变量，并使用IBM SPSS statistics Version 26软件计算研究变量的描述性统计。使用PRP组和不使用PRP组之间没有差异设定为无效假设。统计学意义设定为P值等于0.05。

该研究根据《赫尔辛基宣言》（2013年修订）进行，由罗格斯大学机构审查委员会批准，研究编号：Pro2019000791，并且放弃了对该回顾性分析的个人同意。

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结果

共有47例患者接受了LN损伤的外科治疗，其中有些患者使用了PRP，有些没有使用PRP。在这47例患者中，有7例患者至少3个月没有进行充分随访，其中14例患者使用了异体神经移植，因此被排除在研究之外。仍有28例患者被纳入本研究，其中PRP组和非PRP组各有14例患者。本研究中检查的所有LN损伤都是第三磨牙拔除的结果。

患者年龄为15至52岁（平均26.6岁）；女性36例（76.5%），男性11例（23.5%）。最终数据集呈现相似的分布，21例女性患者（75%）和7例男性患者（25%）。4例男性和10例女性患者的治疗中使用了PRP。从受伤到手术的病程从2月到16月不等[平均值=4.91月；标准差（SD）=2.42月]。PRP组和非PRP组之间从受伤到手术的时间没有显著差异。对于这项研究中的患者，发现17例患者有神经损伤，11例患者有轴突损伤。如表1所示，神经损伤组的PRP患者（57%）多于轴突损伤组（39%），但结果无差异。手术前后神经感觉变化的比较如表2所示。术前von Frey单丝测试的平均值为6.3（SD，0.65），术后2组均有所改善（PRP组：平均值2.43；SD=1.09；非PRP组，平均值2.0；SD=0），但2组之间未见统计学差异（P=0.274）。采用两点辨别测试，术前平均值为（大于）19.43 mm（SD=1.91 mm）。术后，PRP组的平均值为10.93 mm（SD=3.43 mm），而非PRP组平均值为9.79mm（SD=3.29 mm）。该指标也未见统计差异（P=0.326）。

表1 根据Seddon分类比较PRP组与非PRP组
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表2 各结局组PRP与非PRP患者术前至末次随访神经感觉变化的描述性统计及非参数检验结果比较
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表3列出了每组的总FSR。28例患者的MRCS评分中有2例为S2+，因此未达到FSR。PRP组的平均FSR（相当于S3+）为3.43（SD=0.646），非PRP组为3.64（SD=0.633），2组FSR结果无统计学差异（P=0.384）。表4显示了PRP组和非PRP组在FSR和S3前时间方面的随访比较。随访时间为3至18个月（平均9.32月；SD=3.67月）。PRP组达到FSR的时间为5.5个月，非PRP组为9.5个月。

表3 PRP组与非PRP组达到FSR比较
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表4 PRP组与非PRP组比较的随访数据比较
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非参数检验（Mann-Whitney U检验）显示，除FSR到达时间外，PRP组和非PRP组的神经感觉功能从术前到末次随访无显著差异（所有P值均>0.05）2组的FSR到达时间存在统计学显著差异（P=0.008），PRP组达到FSR的时间明显短于非PRP组。

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讨论

显微外科周围神经修复已被证明对神经感觉恢复有效，但随着技术的标准化，生物制品已成为最新研究的重点。生物制品，包括同种异体神经移植物、血液制品，如PRP和脂肪来源的干细胞，是现在研究的重点。富血小板血浆是一种微创的自体生长因子来源，已证实有助于软组织和骨组织愈合。血小板平均计数在每微升150 000至400 000之间，但使用富血小板血浆（血小板计数为每微升1 000 000）被证实可增强骨和软组织愈合^[26]。就神经愈合而言，PRP已被证明有助于增加纤维的髓鞘化，减少被挤压神经的凋亡，增强施旺细胞的有丝分裂，并有迁移诱导作用^[15,16]。

本研究将局部应用PRP治疗的患者的神经感觉结果与不使用PRP的患者进行比较，并通过MRCS评分FSR至少为S3来判定。虽然非PRP组FSR为3+的患者较多；von Frey和两点判别法彼此的标准偏差在1以内。然而，可能由于样本量较小，没有统计学差异。此外，在FSR达到S3之前的时间长度上发现了具有统计学差异。这是通过查看每个患者的进展记录，并确定患者FSR是否达到S2标准来评估的。对于PRP组，患者FSR术后达到S3的平均时间为5.5个月（SD=1.4），非PRP组为9.5个月（SD=4.16），具有统计学差异（P=0.008），证明PRP有助于神经再生的加速，但最终FSR的实现没有差异。

与所有研究一样，必须考虑到局限性和偏倚。这是一项回顾性研究，因此选择偏倚值得关注，但鉴于这种损伤和修复的发生率较低，我们不倾向于排除更多患者，而是尝试纳入更多患者。关于这项研究的不足，作者认为至少随访3个月的纳入标准很短。舌神经的神经感觉结果通常要到1~2年才能稳定。然而，实现FSR的时间结果不太会改变，因此我们研究了患者实现FSR需要的时间。

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结论

尽管FSR的结果没有统计学差异，但这可能是由于样本量有限。此外，与非PRP组相比，PRP组FSR达到S3的时间缩短，证实PRP有助于加速愈合。值得注意的是，所有用PRP修复舌神经的患者均未发现感染或伤口裂开。作者认为，PRP的使用可以促进软组织愈合，减少伤口裂开和患者不适。在舌神经损伤的治疗和显微手术探查中应考虑PRP的使用。我们建议开展进一步研究，以更大样本量评估PRP对FSR的影响，并评估对神经移植的作用。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Reporting Checklist: The authors have completed the STROBE reporting checklist. Available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-21-33/rc

Data Sharing Statement: Available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-21-33/dss

Peer Review File: Available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-21-33/prf

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://fomm.amegroups.org/article/view/10.21037/fomm-21-33/coif). VBZ serves as an unpaid editorial board member of Frontiers of Oral and Maxillofacial Medicine from Nov 2019 to Oct 2021. VBZ serves as a consultant for Axogen, Alachua, FL. The other authors have no conflict of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (as revised in 2013). The study was approved by Rutgers Institutional Review Board, Study ID: Pro2019000791 and individual consent for this retrospective analysis was waived.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
张露珠
上海第九人民医院口腔外科医师，医学硕士。主要研究方向：颞下颌关节病，牙槽外科。以第一/共一作者发表SCI论文3篇，曾获得《中华口腔医学杂志》2017年优秀论文。（更新时间：2022-10-31）

审校介绍
何冬梅
2001年博士毕业于北京大学口腔医学院，导师张震康、张益教授。曾在德国、美国交流访问并做博士后研究，师从国际著名创伤专家Edward Ellis 3^rd教授。目前是上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科主任医师，教授，博士研究生导师。主要擅长口腔颌面部创伤和颞下颌关节疾病的诊治。从业以来，以第一作者及通信作者发表论文150余篇，其中SCI收录63篇。主持国家级和省部级课题15项。参编专著10部，其中副主编专著1部，研究生规划教材1部，主译国外专著1部。授权专利21项，其中发明专利5项。目前担任中华口腔医学会颞下颌关节病学及牙合学专业委员会常委、第二届中华口腔医学会口腔颌面创伤及正颌专业委员会常委、AO国际内固定协会亚太地区讲师。（更新时间：2022-10-31）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）